CART療法取得了階段性的成功,臨床試驗取得了喜人的結果!隨著對所獲取病人樣本的深度檢測,研究
者們從數據中又挖掘出了新的信息!此次整理分享的是一個complete remission的病例 – 從這個病人身上挖
掘出了對于CART療法具有指導意義的信息,具體內容如下:
患者為一78歲男性,患有慢性淋巴細胞白血?。?/strong>CLL),第一次注射CART發生了細胞因子風暴(CRS),
給予IL-6阻斷劑后得到緩解,隨后又進行了第二次CART注射,第二年骨髓內CLL為陰性,第三年骨髓中仍可
檢出CART細胞,到第五年CLL并未復發
細節 – 多方法、多角度、長時間:監測血液中CAR基因拷貝數、細胞因子、腫瘤細胞數目,CT在宏觀水
平上監測腫瘤細胞(支撐文檔里還有細胞水平的數據,如CART細胞數目變化曲線、血細胞計數等,略)
對于這個病人來講CR是個好事情,但對于研究者來講,還需要挖掘CR背后的事情,所以對TCR進行了測序,發
現第二次注射CART后出現了一占比很高的克隆
基因層面確定出現一“強勢”克隆,細胞層面檢測也確證出現了這一單一的TCR克隆,且是伴隨CAR的表達上調出現的
CAR基因都是隨機整合進基因組的,以往的病例中并未沒有這種“強勢”單一克隆出現,因此對克隆多樣性隨
時間的變化進行了分析:120天左右時這一單克隆最高 - 和CART治療進展存在關聯
“強勢”克隆的CAR基因整合到了TET2基因片段中
CAR序列的插入使得TET2發生了突變:1978位的谷氨酸變成了谷氨酰胺
CAR插入引起TET2突變,突變的TET2酶活性降低(調節去甲基化)
TET2參與調節去甲基化,而甲基化參與基因表達的表觀調控,因此作者做了測序(ATAC-seq),分析染色質
的“可接近性”
表達CAR的細胞(TET2突變細胞)細胞周期、T細胞受體相關基因“打開”
表達CAR的細胞(TET2突變細胞)細胞分化相關基因“關閉”
表達CAR的細胞(TET2突變細胞)細胞因子IFNγ的基因出現“關閉”趨勢
對細胞亞型進行分析,發現表達CAR的細胞(TET2突變細胞)分化的確受到了抑制(和ATAC-seq一致),主
要為Central memory亞型
驗證有病人樣本分析出的結論:敲低TET2可重現病人樣本細胞分化受限的現象
盡管分化受限,但其接受抗原多次重復刺激后增殖能力變強
盡管分化受限,但TET2敲低細胞接受抗原多次重復刺激后細胞因子生產能力更強
盡管分化受限,但TET2敲低細胞細胞毒性更強
跳出來看,這篇文章其實挺“偷懶”的 - 只是把CART臨床試驗取得的樣本進行了又一次挖掘,分析數據,得到初步結論,再返回去測其他指標或者設計小實驗進行驗證。方法、工具都沒什么新奇的,厲害的是人家不被現有概念、定義束縛,充分利用數據、樣本的“思維底層”!真的是:技術和發現就在那里,決定高度的是你能看多遠!
再發散一下:這篇文章挖掘的是臨床試驗的數據、樣本,其實在醫院日常的臨床工作中,我們的醫生拿到的是數量巨大、背景清晰的人類樣本,可目前這些樣本只局限用于檢測某些疾病相關指標,其他指標并未去挖掘,比如可以測序看基因組、質譜看蛋白質組,將這些指標和病人的背景信息進行關聯,從積累的大數據中不知道會得到什么驚喜!
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